Przyszły biskup urodził się w Jerozolimie,w rodzinie chrześcijańskiej, ok. 315 roku. Od najmłodszych lat zaprawiał się w ascezie w jednym z palestyńskich klasztorów. W 334 r. przyjął święcenia diakonatu, a 10 lat później został wyświęcony na kapłana.
Po śmierci biskupa Jerozolimy, Maksyma, na jego następcę wybrano właśnie Cyryla. Nowy biskup gorliwie zabrał się do pracy duszpasterskiej. Zasłynął jako zdecydowany przeciwnik arian. Z tego powodu był aż trzy razy zsyłany na banicję. Pierwsze dwa zesłania były efektem konfliktu z ariańskim metropolitą Cezarei Palestyńskiej, Akacjuszem. Ten, oskarżywszy Cyryla o „herezję”, nakłonił ariańskiego cesarza Konstancujsza, aby wygnał biskupa. Cyryl został zesłany do Tarsu, gdzie życzliwie przyjął go tamtejszy biskup. Na synodzie w Seleucji potępiono arianizm, Akacujsza skazano na wygnanie, a Cyrylowi pozwolono po 9 latach wrócić do Jerozolimy.
Na tym jednak spór między Cyrylem a Akacjuszem nie zakończył się. Cesarz, sprzyjając arianom, ponownie zgodził się na wygnanie Cyryla. Po kilku miesiącach nowy cesarz, Julian Apostata, pozwolił mu wrócić. Ostatnie wygnanie biskupa Jerozolimy nastąpiło za panowania ariańskiego cesarza Walensa i trwało aż do śmierci Cyryla.
W czasie między drugim a trzecim wygnaniem św. Cyryl napisał większość swoich katechez, w których wyjaśniał prawdy wiary chrześcijańskiej. Katechezy te składają się z dwóch serii: dla katechumenów i dla ochrzczonych. Są one jednocześnie pierwszym systematycznym wykładem nauki katolickiej. Św. Cyryl przedstawiał w nich dzieje Chrystusa jako dzieje zbawienia rodzaju ludzkiego wraz nauką Kościoła o chrzcie, bierzmowaniu i Eucharystii.
Św. Cyryl zmarł na wygnaniu 18 marca 386 r. w wieku ok. 70 lat. W 1882 r. papież Leon XIII ogłosił go doktorem Kościoła.
Poniżej fragment XIII katechezy przedchrzcielnej św. Cyryla Jerozolimskiego:
„Chlubą dla Kościoła powszechnego jest cała działalność Chrystusa, ale chlubą nad chlubami jest krzyż. W uznaniu tego mówi Paweł: „Co do mnie, niech Bóg mię uchowa, bym się miał chlubić z czego innego, jak tylko z krzyża Chrystusa!” (Ga 6, 14). Podziwu było godne, że jeden ślepy od urodzenia odzyskał wzrok w sadzawce Siloe (J 9, 7); ale czym to jest wobec ślepych całego świata! Czymś wielkim i ponad naturą było to, że Łazarz, który już cztery dni leżał w grobie, powstał z martwych (J 11, 39-44), lecz ta łaska objawiła się tylko na nim samym; czymże to jest, wobec tych, którzy na świecie umierają w swych grzechach! Był to cud, że pięć chlebów wystarczyło do nakarmienia pięciu tysięcy ludzi (Mt 14, 21); czymże to jest jednak wobec tych, którzy na całym świecie cierpią z braku wiedzy! Podziw budziło uwolnienie kobiety osiemnaście lat dręczonej przez szatana (Łk 13, 11-13); ale czymże to jest wobec nas wszystkich, związanych łańcuchami grzechów? Chwała krzyża duchowo ślepym przyniosła światło, uwolniła wszystkich przytłoczonych grzechem, zbawiła całą ludzkość.”